La neuropatia delle piccole fibre ( NPF ) è un disturbo delle fibre Aδ sottilmente mielinizzate e delle fibre C non mielinizzate. La NPF è clinicamente dominata dal dolore neuropatico e dai disturbi autonomi, portando a una significativa riduzione della qualità della vita. Secondo criteri internazionali, la diagnosi viene stabilita mediante la valutazione della densità delle fibre nervose intraepidermiche e / o test sensoriali quantitativi. La NPF è principalmente associata a malattie autoimmuni, varianti genetiche del canale del sodio, diabete mellito e carenze di vitamina B12, sebbene in più della metà dei pazienti non sia possibile identificare l'eziologia. Recentemente, sono state scoperte varianti di guadagno di funzione nei geni codificanti per le subunità del canale del sodio Nav1.7, Nav1.8 e Nav1.9 nei pazienti NPF, allargando lo spettro delle condizioni sottostanti. Le varianti del gene del canale del sodio associate alla NPF possono portare a una varietà di fenotipi, comprese diverse distribuzioni del dolore e presenza o assenza di sintomi autonomi. Ciò suggerisce che la NPF faccia parte di un continuum clinico. Nuove valutazioni potrebbero contribuire a una migliore comprensione dei substrati cellulari e molecolari di NPF e potrebbero fornire metodi diagnostici e progetti di sperimentazione migliorati in futuro. L'identificazione dei meccanismi sottostanti può informare lo sviluppo di farmaci che affrontano più efficacemente il dolore neuropatico e i sintomi autonomi della NPF.
Punti chiave
L'SFN colpisce prevalentemente le fibre Aδ mielinizzate sottili e le fibre C non mielinizzate.
La qualità della vita nei pazienti con NPF è significativamente ridotta.
Sono disponibili test diagnostici affidabili per valutare la funzione e la struttura delle piccole fibre nervose e probabilmente saranno disponibili nuovi strumenti di screening.
Le varianti in SCN9A, SCN10A e SCN11A, che codificano le subunità alfa del canale di sodio Nav1.7, Nav1.8 e Nav1.9, sono collegate a un continuum di fenotipi del dolore che includono NPF.
Un singolo fenotipo del dolore può essere causato da una gamma di varianti e una variante specifica può portare a una gamma di fenotipi, anche all'interno di una famiglia.
L'ampliamento delle conoscenze sulla fisiopatologia della NPF informerà lo sviluppo di nuove terapie.
1. INTRODUZIONE La conoscenza della neuropatia delle piccole fibre (NPF) è notevolmente migliorata negli ultimi due decenni, sia a livello patofisiologico che clinico. La NPF è una condizione che coinvolge selettivamente le fibre Aδ mielinizzate sottilmente e le fibre C non mielinizzate. È clinicamente caratterizzata da dolore neuropatico, più frequentemente descritto come bruciore, tiro e / o formicolio. La maggior parte dei casi presenta una distribuzione dipendente dalla lunghezza o dalla calza, anche se può verificarsi anche un modello di sintomi non dipendente dalla lunghezza.Le caratteristiche disautonomiche possono includere secchezza degli occhi o della bocca, vertigini ortostatiche, disturbi intestinali e della minzione, a cambiamento del modello di sudorazione, problemi di accomodamento, impotenza, ridotta eiaculazione o lubrificazione vaginale, vampate di calore e / o palpitazioni cardiache.
In generale, la NPF pura non mostra anomalie nella funzione motoria e delle grandi fibre nervose sensoriali all'esame neurologico, mentre l'iperalgesia e l'allodinia accompagnano frequentemente la perdita di sensibilità nocicettiva e della temperatura.Nei pazienti con NPF pura, gli studi di conduzione nervosa (NCS) non rivelano segni di grande coinvolgimento delle fibre nervose. Inoltre, negli ultimi anni, c'è stata una maggiore consapevolezza del prurito cronico come sintomo di NPF. Anche i crampi muscolari sono stati descritti come un sintomo di NPF, forse riflettendo la posizione di piccole fibre nervose come termorecettori e nocicettori afferenze muscolari.
2 EPIDEMIOLOGIA Ad oggi, l'unico studio epidemiologico nella NPF è stato condotto nei Paesi Bassi. Ha mostrato un'incidenza minima complessiva di 12 casi per 100000 abitanti all'anno con lamentele persistenti a lungo termine.
Anche i bambini possono soffrire di NPF. Sebbene la NPF nei bambini sia difficile da diagnosticare a causa dell'assenza di dati normativi per la densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD) nei bambini, sono stati pubblicati diversi casi clinici.
2.1 Qualità della vita NPF porta a una riduzione significativa della QoL complessiva, almeno in parte a causa del dolore e dei sintomi autonomi. È stato riportato che le soglie termiche e la ridotta IENFD sono correlate al deterioramento del QoL. È stata trovata un'associazione significativa tra gravità del dolore, stato di salute e funzione. Inoltre, sono stati riportati maggiori costi diretti e indiretti adeguati a livelli crescenti di dolore nella NPF idiopatica .
2.2 Definizione e diagnosi La diagnosi di NPF viene fatta secondo una definizione clinicamente basata, compresi sintomi e segni suggestivi di NPF e la loro distribuzione. La diagnosi può essere classificata come segue:
Possibile: presenza di sintomi dipendenti dalla lunghezza e / o segni clinici di danno a piccole fibre;
Probabile: presenza di sintomi dipendenti dalla lunghezza, segni clinici di danno a piccole fibre e NCS surale normale;
Definito: presenza di sintomi dipendenti dalla lunghezza, segni clinici di danno a piccole fibre, NCS surale normale e IENFD ridotto alla caviglia e / o soglie termiche anormali.
Tuttavia, questa definizione include solo i sintomi dipendenti dalla lunghezza, mentre lo spettro dei segni clinici si è allargato dal classico NPF dipendente dalla lunghezza per includere schemi non dipendenti dalla lunghezza. Inoltre, secondo questa definizione, la diagnosi di NPF dovrebbe essere considerato solo in pazienti con compromissione pura o isolata delle fibre Aδ e C. I pazienti con caratteristiche predominanti di NPF e risultati clinici e NCS di disfunzione delle fibre sensoriali grandi dovrebbero essere considerati affetti da neuropatia sensoriale mista (piccole e grandi fibre), descritta anche come NPF predominante. Una corretta classificazione dellaNPF è importante, poiché influisce sul workup per una condizione di base e sulla progettazione di studi clinici.
2.3 Valutazioni Negli ultimi anni sono diventate disponibili nuove tecnologie per la valutazione delle neuropatie periferiche, inclusa la NPF Sono disponibili numerosi strumenti diagnostici per il rilevamento della NPF . È possibile distinguere tra metodi per quantificare le fibre nervose piccole e metodi che testano la funzione delle fibre nervose piccole. È probabile che anche nuove tecniche di imaging abbiano un impatto sul campo diagnostico.
Quantificazione di piccole fibre nervose
Biopsia cutanea
Densità delle fibre nervose intraepidermiche
Lunghezza delle fibre nervose cutanee
Ghiandole sudoripare e innervazione dei muscoli pilomotori
Microscopia confocale della cornea
Densità della fibra del nervo corneale
Densità del ramo del nervo corneale
Lunghezza della fibra del nervo corneale
Tortuosità delle fibre nervose corneali
Funzionalità di piccole fibre nervose
Test sensoriali quantitativi
Valutazione della funzione delle fibre nervose sensoriali grandi e piccole
microneurografia
Valutazione dell'attività dei nocicettori C
Potenziali evocati dai nocicettivi
Generazione mediante laser (LEP), calore di contatto (CHEP) o dolore (PREP)
Stimolazione elettrica intraepidermica
Imaging
Ultrasuoni nervosi periferici
Imaging a risonanza magnetica (funzionale)
Test autonomi
Test del sudore termoregolatore
Test quantitativo assone-riflesso sudomotore
Metodo di impronta in silicone
Prove quantitative dirette e indirette sull'assone-riflesso
Risposta simpatica della pelle
Conduttanza elettrochimica della pelle
Neuropad
Rughe della pelle stimolate
2.4 Quantificazione di piccole fibre nervose
2.4.1 Biopsia cutanea È stato stabilito il valore diagnostico della biopsia cutanea con IENFD in pazienti con NPF clinicamente sospetta e il metodo è generalmente considerato il "gold standard" per la diagnosi, sebbene manchi un vero gold standard per NPF. nervo intra-epidermico le fibre (IENF) sono terminazioni sensoriali non mielinizzate con funzione somatica esclusiva che derivano da fasci nervosi del derma subpapillare. Perdono il rivestimento cellulare delle cellule di Schwann mentre attraversano la giunzione dermo-epidermica ed esprimono ampiamente il recettore della capsaicina, rendendole maggiormente nocicettori distali. La biopsia cutanea viene comunemente eseguita con un punzone monouso da 3 mm, dalla parte inferiore della gamba, 10 cm prossimale dal malleolo laterale, all'interno del territorio del nervo surale. Mediante immunoistochimica, gli IENF vengono visualizzati utilizzando anticorpi contro il prodotto del gene proteico (PGP9.5), una ubiquitina carbossil-terminale idrolasi citoplasmatica. Il numero di fibre che attraversano la giunzione dermo-epidermica viene quantificato, viene misurata la lunghezza della sezione e si ottiene la densità lineare di IENF per millimetro e confrontata con i valori normativi corrispondenti all'età e al genere. Studi recenti hanno dimostrato che - e IENFD sul lato sinistro si sovrappongono in soggetti sani e in pazienti con NPF dipendente dalla lunghezza e che IENFD è stabile quando rivalutato entro un periodo di 3 settimane che è il momento del rinnovo epidermico, attraverso una biopsia di follow-up nel stesso territorio sensoriale.
Gli svantaggi della biopsia cutanea sono che l'analisi richiede tempo e relativamente costosa e che la sensibilità è moderata. In effetti, alcuni pazienti con sintomi di NPF possono presentare una IENFD normale e possibilmente rappresentare una compromissione funzionale pre-degenerativa delle fibre nervose.
La IENFD diminuisce con l'invecchiamento, e i valori nella parte superiore del braccio e nella coscia prossimale sono significativamente più alti rispetto a quelli del polso e della gamba distale. Uno studio condotto per monitorare la IENFD durante il decorso della malattia nella NPF idiopatica ha riscontrato tassi simili di diminuzione nei siti prossimale e distale di l'arto inferiore. Le percentuali di IENFD diminuiscono nel tempo non differiscono tra NPF idiopatico, NPF diabetico e NPF da ridotta tolleranza al glucosio .
È stato riportato che la IENFD è ridotta anche in altre condizioni dolorose, come la sindrome di Guillain-Barré, meralgia paraesthestica, notalgia, sindrome di Ehlers-Danlos, e fibromialgia e disturbi non dolorosi, come il morbo di Parkinson e disturbi correlati, Sclerosi laterale amiotrofica, neuropatia da malattia critica, e malattia arteriosa periferica.
Sono state riportate nuove tecniche per determinare la IENFD con immunofluorescenza indiretta, colorazioni automatiche di immunofluorescenza PGP9.5 (test sviluppati in laboratorio), e analisi 3D. Uno studio ha studiato il campionamento spaziale globale al fine di determinare la densità della lunghezza delle fibre nervose epidermiche (ENFLD) tenendo conto della sua complessità biologica. I risultati hanno mostrato che ENFLD è comparabile con IENFD nel differenziare tra NPF e individui sani.
Nella pelle pelosa, le fibre nervose dermiche sono organizzate in piccoli fasci. I fasci situati appena sotto la giunzione dermo-epidermica costituiscono il plesso neurale subepidermico, da cui provengono le fibre per raggiungere l'epidermide. Altri fasci possono essere trovati nel derma più profondo. La maggior parte delle fibre sono non mielinizzate e la minoranza delle fibre mielinizzate è rilevabile nel derma superiore, generalmente vicino ai follicoli piliferi o alle strutture vascolari .È stato dimostrato che un metodo per la valutazione dei nervi dermici misurando la lunghezza complessiva delle fibre in termini di rendimento diagnostico in pazienti con NPF pura.
La pelle è anche ricca di fibre nervose autonome, che innervano diverse strutture autonome come ghiandole sudoripare e muscoli pilomotori. L'innervazione delle strutture autonome cutanee può essere studiata usando marcatori per le fibre simpatiche adrenergiche, noradrenergiche e colinergiche e le fibre peptidergiche vasodilatatorie. In effetti, sono stati descritti diversi metodi per ottenere una morfometria della ghiandola del sudore e innervazione dei muscoli pilomotori.
2.4.2 Microscopia confocale corneale La microscopia confocale corneale (CCM) è un metodo che visualizza le fibre nervose C che provengono dal nervo trigemino e viaggiano verso la membrana della cornea di Bowman. Permette una valutazione in vivo delle alterazioni corneali indotte dalla malattia o dalla chirurgia.
Quattro parametri stabiliti - densità della fibra del nervo corneale (CNFD), densità del ramo del nervo corneale (CNBD), lunghezza della fibra del nervo corneale (CNFL) e tortuosità della fibra del nervo corneale (CNFT) - possono essere quantificati mediante il programma software CCMetrics. È stato pubblicato un set di dati normativi internazionali di questi parametri delle fibre nervose corneali.
La CCM è uno strumento non invasivo con elevata ripetibilità.Studi in pazienti con NPF non dipendente dalla lunghezza e NPF dipendente dalla lunghezza hanno dimostrato una riduzione del CNFD. Tuttavia, questi studi includevano piccoli gruppi di pazienti (rispettivamente 6 e 25). La rigenerazione delle piccole fibre nella cornea è stata riscontrata in pazienti diabetici dopo trapianto di rene e pancreas e dopo terapia insulinica sottocutanea continua in confronto a iniezioni senza miglioramento dello IENFD e test quantitativi sensoriali (QST).
La CCM è stata utilizzata per rilevare danni alle piccole fibre in altre malattie neurologiche, come la malattia di Fabry, la polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, il tipo 1A di Charcot-Marie-Tooth e la sclerosi multipla.Al contrario, la ricerca su pazienti con Parkinson ha mostrato un aumento in CNBD e CNFL.
2.5 Valutazione della funzione delle piccole fibre nervose 2.5.1 Test quantitativi sensoriali Il QST è un metodo psicofisico non invasivo che quantifica le soglie della percezione sensoriale trasportate dalle fibre nervose grandi e piccole. Il QST è considerato uno strumento diagnostico in NPF, e sono state fornite raccomandazioni di consenso per l'uso clinico del QST, sottolineando il necessità di un protocollo standardizzato, attrezzature adeguate, personale qualificato e uso di valori normativi. Il metodo dei livelli (cioè un metodo indipendente dal tempo di reazione; il soggetto risponde per stimolo se viene rilevata una temperatura più calda o più fredda) presenta diversi vantaggi: non vi è alcun effetto della velocità di variazione della temperatura dello stimolo, l'applicabilità è possibile anche in soggetti con compromissione cognitiva e bambini e ripetibilità è comparabile o migliore rispetto al metodo dei limiti (tempo di reazione dipendente; premendo un pulsante quando viene rilevato un cambiamento di temperatura o dolore) .La combinazione di soglie bilaterali caldo e freddo delle mani e i piedi con il metodo dei livelli probabilmente forniscono la sensibilità e la specificità più ottimali.
Il deterioramento della soglia termica è stato associato all'intensità del dolore nella neuropatia periferica.Nel diabete senza coinvolgimento sensoriale dei grandi nervi, una IENFD significativamente più bassa e una soglia di percezione del freddo più elevata sono state trovate in confronto ai controlli, indipendentemente dal fatto che presentassero o meno sintomi di polineuropatia. Tuttavia, una riduzione di IENFD è stata la scoperta anormale più frequente nel sottogruppo di pazienti con sintomo neuropatico, e pertanto sembrava più sensibile come strumento diagnostico.
Inoltre, il QST richiede che il paziente sia vigile e collaborativo, il test non può discriminare tra malattie del sistema nervoso centrale e periferico, e può essere influenzato da maltrattamenti o altri fattori non organici. Per tutti questi motivi, il QST deve essere usato in relazione al contesto clinico e in combinazione con altri test, e non solo per la diagnosi di una lesione neurologica.
2.5.2 Microneurografia La microneurografia è utilizzata per registrare l'attività dei nocicettori C e delle fibre simpatiche e per testare l'efficacia di diversi composti nel bloccare attività in corso anormali in entrambi i modelli animali e nei pazienti. L'uso della microneurografia è in aumento nei disturbi che colpiscono il nervo periferico Tuttavia, la sua applicazione nella pratica clinica rimane limitata a causa delle sfide tecniche, della quantità di tempo necessaria per eseguire l'esame, del piccolo numero di fibre nervose che possono essere studiate in un determinato paziente e il test attende la convalida di valore diagnostico.
2.5.3 Potenziali evocati nocicettivi I potenziali evocati nocicettivi possono essere usati per studiare le proprietà di conduzione delle fibre nervose piccole in modo non dipendente dalla cooperazione e dall'attenzione dei pazienti.Questi potenziali evocati nocicettivi possono essere generati dal calore radiante (potenziali evocati dal laser, LEP) o contatto termico (contattare potenziali evocati dal calore, CHEP). Sia i LEP che i CHEP sono basati sull'attivazione selettiva delle fibre Aδ e C, mentre l'induzione di potenziali evocati correlati al dolore (PREP) comporta la stimolazione preferenziale delle fibre Aδ. La denervazione cutanea indotta dalla capsaicina topica provoca la diminuzione del LEP ampiezza. LEPs è una tecnica validata per studiare le basi neurali della nocicezione. Le ampiezze LEP sono correlate all'intensità del dolore percepito, e negativamente con l'età. Inoltre, è modulata dagli oppioidi e dall'aspettativa del dolore.
Paragonabili al QST, i LEP non possono discriminare il sito della patologia (nervi periferici, plesso, radici, midollo spinale o tronco encefalico) e dovrebbero pertanto essere considerati uno strumento di supporto per la diagnosi di NPF.
Valori normativi adeguati all'età e al genere sono stati riportati per l'uso clinico di CHEP. Più recentemente, una forte correlazione tra ampiezze CHEP con il grado di innervazione cutanea è stata trovata in una grande coorte NPF. Pazienti con neuropatia sensoriale e IENF la perdita ha CHEP di ampiezza inferiore. Tuttavia, i CHEP non possono essere registrati in tutti i partecipanti sani, il che rende difficile l'interpretazione clinica di CHEP assenti.
La stimolazione elettrica intraepidermica è stata anche descritta come un potenziale strumento aggiuntivo per rilevare i cambiamenti funzionali nelle fibre Aδ e nelle fibre C nelle NPF, e nei pazienti con dolore neuropatico.
2.6 Imaging 2.6.1 Ecografia del nervo periferico L'ecografia (US) ha mostrato un ingrandimento nell'area della sezione trasversale del nervo surale in pazienti con NPF con IENFD ridotta, rispetto all'indice di massa corporea abbinato a controlli sani, che indicano cambiamenti nella struttura o morfologia delle fibre nervose più grandi nella NPF. Le possibili spiegazioni per questo allargamento delle fibre nervose di grandi dimensioni includono un flusso assoplasmico alterato nei segmenti nervosi prossimali (più grandi) a causa della perdita o della lesione delle fibre distali dei piccoli nervi o della disfunzione del canale del sodio, che porta alla degenerazione assonale con gonfiore assonale. In alternativa, cambiamenti nella può contribuire lo spazio extracellulare all'interno dei nervi periferici e / o il cambiamento del tessuto connettivo non neuronale che circonda gli assoni. Allo stato attuale, sono necessari ulteriori dati per stabilire il valore dell'ecografia come strumento diagnostico in NPF.
2.6.2 Risonanza magnetica Le tecniche di imaging non invasive, come la risonanza magnetica funzionale (fMRI), sono utilizzate per misurare l'attività neuronale nell'uomo al fine di studiare l'attivazione regionale in varie parti del cervello negli stati di dolore cronico. Il vantaggio della risonanza magnetica è la capacità di attribuire la funzione a specifiche regioni del cervello. La risoluzione delle immagini fMRI è diventata più dettagliata con l'aumentare della forza del magnete. La denervazione cutanea è stata associata al reclutamento anormale delle regioni correlate al dolore nel cervello, in particolare nel dolore neuropatico diabetico che suggerisce modelli alterati di attivazione del cervello nella neuropatia dolorosa. La riduzione del volume è stata particolarmente evidente nelle regioni che processano il dolore, in particolare le cortecce cingolate anteriori bilaterali, che è stata associata a una maggiore deplezione di IENF.Tuttavia, se si può vedere un modello di attivazione specifico dipende da molti fattori, come il tipo di imaging del cervello modalità. È ipotizzabile che un particolare tipo di dolore (stimolo) possa migliorare uno specifico schema cerebrale del dolore, ma fattori specifici del paziente (cioè, genere, fattori genetici ed epigenetici) possono influenzare la rete di attivazione del dolore. Psicologico la modulazione e la cronicità del dolore possono influenzare la rete di attivazione e dovrebbero pertanto essere prese in considerazione.
2.7 Test autonomi I cambiamenti nella funzione del sistema nervoso autonomo periferico possono essere una manifestazione precoce in NPF. La disfunzione del sistema sudomotore può comportare un aumento o una diminuzione della produzione di sudore, con conseguenti disturbi della termoregolazione. Le misurazioni tradizionali della funzione sudomotoria includono test del sudore termoregolatorio, test quantitativi di assone-riflesso sudomotore (QSART), impronte di silicone, test quantitativo di assone-riflesso diretto e indiretto e la risposta simpatica della pelle (SSR) .
2.7.1 Test del sudore termoregolatore Il test del sudore termoregolatore viene eseguito aumentando la temperatura ambiente che a sua volta aumenta la temperatura del sangue e della pelle. Il grado e l'estensione della produzione di sudore vengono quindi visualizzati con un colorante indicatore. Il test richiede molto tempo, richiede attrezzature speciali, preparazione e trattamento speciali del paziente ed è quindi eseguito solo in centri altamente specializzati, limitando l'applicabilità clinica .
2.7.2 Test quantitativo assone-riflesso sudomotore QSART è usato per valutare la funzione del sudomotore colinergico simpatico post-gangliare misurando la risposta del sudore mediata dal riflesso assone-colata nel tempo. QSART può essere utile nella diagnosi di NPF. È stato suggerito di aggiungere QSART come uno dei test diagnostici di base, che richiede un'anomalia su due misure per la diagnosi di NPF (risultati clinici, QST, QSART e biopsia cutanea) . Sebbene QSART possa essere utile nella diagnosi di NPF, sono necessari dati normativi per determinarne l'utilità per la pratica clinica.
2.7.3 Metodo di impronta in silicone Il metodo dell'impronta di silicone è usato per valutare la funzione del sudomotore colinergico simpatico post-gangliare misurando la risposta del sudore diretta e mediata dall'assone-riflesso-mediato in punti temporali specifici. Sebbene il metodo dell'impronta di silicone sia probabilmente il metodo più semplice da eseguire nel regno clinico , gli artefatti possono influenzare i risultati del test.
2.7.4 Test quantitativo diretto e indiretto assone-riflesso Il test quantitativo diretto e indiretto sull'assone-riflesso è un metodo per valutare la funzione del sudomotore colinergico simpatico post-gangliare misurando la risposta del sudore diretta e mediata dall'assone-riflesso-mediata in modo dinamico. Il test è semplice, ma sono necessari ulteriori studi per determinare il suo valore diagnostico in NPF.
2.7.5 Risposta simpatica della pelle L'SSR è una misura dell'attività elettrodermica e fornisce una misura surrogata della funzione del sudomotore colinergico simpatico. Sebbene facile da eseguire, esiste un'elevata variabilità all'interno e tra i soggetti e la sensibilità e la specificità del metodo sono basse.
2.7.6 Conduttanza elettrochimica della pelle Più recentemente, il Sudoscan è stato sviluppato. È un test quantitativo semplice, rapido, indolore e non invasivo che misura la funzione del nervo simpatico post-gangliare in fibra C nelle ghiandole sudoripare dei palmi e delle piante dei piedi, aree che contengono un'alta densità di queste ghiandole. Il Sudoscan misura la conduttanza elettrochimica della pelle. La maggior parte degli studi sul Sudoscan sono stati condotti in pazienti con neuropatia diabetica, dimostrando una diminuzione della conduttanza elettrochimica della pelle e una correlazione con disfunzione delle piccole fibre e sintomi neuropatici. Una recente revisione ha concluso che i valori normativi sono incoerenti tra le pubblicazioni e che grandi set di dati combinati non supportano un'elevata sensibilità e specificità. Pertanto, il valore di Sudoscan come strumento diagnostico per NPF deve ancora essere determinato.
2.7.7 Neuropad Un altro test recentemente sviluppato, il Neuropad è stato introdotto per misurare la produzione di sudore in base al cambiamento di colore di un composto di cobalto II. È stata trovata una sensibilità e specificità moderate (rispettivamente 68% e 49%) usando la soglia di percezione calda come metodo di riferimento, e questi sono stati migliorati quando la lunghezza della fibra del nervo corneale (CNFL) è stata usata come metodo di riferimento (83% e 80%, rispettivamente). È necessario stabilire il contributo di questo test alla diagnosi di NPF.
2.7.8 Rughe della pelle stimolate La rugosità della pelle stimolata (SSW) è un test per la funzione simpatica basato sui cambiamenti della vasocostrizione del tessuto artero-venoso cutaneo . Una pressione della polpa a cifre negative si verificherà dopo un bagno di acqua calda per 30 minuti. Le rughe si verificherebbero quando la pelle dell'epidermide viene abbassata in modo non uniforme, a causa della sua varia tensione. La miscela eutettica della crema di anestetici locali (EMLA ©) può anche essere usata come fattore vasocostrittivo con risultati simili. Nella pratica clinica, SSW è di solito eseguita nelle mani e classificata usando una scala a 5 punti pubblicata. Le rughe della pelle del piede non vengono quasi mai eseguite, poiché le rughe sono scarse a causa della maggiore attività del nervo simpatico agli arti inferiori. SSW ridotto è stato trovato in pazienti diabetici e nella npf idiopatica Tuttavia, il valore di SSW come strumento diagnostico è attualmente limitato.
2.8 Sondaggi I sondaggi potrebbero aiutare i medici a diagnosticare e valutare le risposte al trattamento. Il 13-item SFN-Symptom Inventory Questionnaire © (SFN-SIQ), un composito multi-item basato su ordinale che misura 13 sintomi correlati a NPF, è stato trasformato attraverso Rasch in una misura di intervallo che può essere utilizzata come strumento di screening diagnostico che abilita parametri analyses. Inoltre, è stato sviluppato un questionario sulla scala di disabilità globale (SFN-RODS ©) di NPF costruito su 32 elementi specifico per la malattia (SFN-RODS ©), sviluppato tramite analisi di Rasch, adatto per rilevare le limitazioni di attività e le restrizioni di partecipazione nei pazienti con NPF. è stata inoltre sviluppata un'indagine sintomatica su piccola fibra con proprietà psicometriche soddisfacenti, indicando una potenziale utilità futura per il rilevamento dei sintomi riportati dal paziente; tuttavia, questa è una scala ordinale, che ostacola i calcoli significativi.155 Infine, la scala della neuropatia precoce dello Utah è stata sviluppata per valutare i segni e i sintomi sensoriali nella neuropatia sensoriale e dei nervi a piccole fibre e può essere uno strumento utile per l'uso clinico e in trials.
2.9 Condizioni sottostanti e fisiopatologia La npf è associata a più malattie che possono essere classificate come malattie metaboliche, immuno-mediate e infettive, esposizione a droghe e tossine e cause genetiche. In una grande coorte di 921 pazienti, il 75% di loro non aveva comorbidità preselezionata nota prima del workup diagnostico. Sono state trovate condizioni immunologiche in 175 pazienti (19%); altre condizioni associate erano varianti geniche del canale del sodio (16,7%), diabete mellito (7,7%), carenza di vitamina B12 (4,7%), abuso di alcol (3,0%), chemioterapia (2,2%), gammopatia monoclonale di significato indeterminato (1,4%) e emocromatosi (0,3%) .La disimmunità sistemica era più prevalente nei pazienti con npf idiopatica rispetto alla popolazione generale, sebbene il ruolo patogeno degli autoanticorpi isolati rimanga incerto.
Un altro studio più piccolo ha confermato la presenza di anomalie immunologiche (ad es. , anticorpi antinucleari, antigeni nucleari estraibili e autoanticorpi celiaci), mentre diabete, prediabete e ipertrigliceridemia non erano associati a npf.Un ampio studio ha dimostrato che la prevalenza della malattia di Fabry è irrilevante nei pazienti adulti con npf, una scoperta che consente di escluderlo screening genetico in pazienti con diagnosi confermata di NPF.Nella fase pre-sintomatica dei pazienti può verificarsi una degenerazione precoce delle fibre nervose piccole con mutazioni di transtiretina, mentre i pazienti con uno stadio sintomatico di neuropatia amiloide familiare hanno più probabilità di presentare una neuropatia mista.
Anche nei pazienti con una possibile eziologia nota, nel 27% dei pazienti si possono trovare ulteriori cause sottostanti.157 Si raccomanda pertanto di sottoporre a screening i pazienti con NPF almeno per malattie autoimmuni, diabete mellito inclusa intolleranza al glucosio, carenza di vitamina B12 e canale del sodio varianti geniche, anche quando presentano già una potenziale condizione sottostante al rinvio.
2.10 Canalopatie del sodio legate al voltaggio in NPF I canali del sodio in tensione svolgono un ruolo essenziale nella regolazione dell'eccitabilità dei neuroni afferenti primari nocicettivi. Tre canali di sodio dipendenti dalla tensione, NaV1.7, NaV1.8 e NaV1.9, codificati dai geni SCN9A, SCN10A e SCN11A, sono espressi preferenzialmente nei neuroni periferici e hanno un ruolo nei disturbi del dolore umano.
Sono state descritte varianti SCN9A con funzione funzionale in tre dolorose condizioni di dolore umano: eritromelalgia ereditaria (IEM), disturbo parossistico del dolore estremo (PEPD) e npf. Al contrario, l'insensibilità congenita al dolore (CIP) è associata alle varianti autosomiche recessive di perdita della funzione SCN9A. Una maggiore comprensione dei meccanismi fisiopatologici alla base delle canalopatie del sodio ha spianato la strada allo sviluppo di bloccanti selettivi di isoforme come modalità di trattamento mirata.
2.10.1 NaV1.7 in IEM IEM (o eritermalgia; OMIM 133020) è caratterizzato da attacchi di dolore bilaterale simmetrico e bruciore insieme a arrossamento e calore nei piedi o nelle mani. L'esercizio fisico moderato e il calore provocano e aggravano gli attacchi, mentre il freddo, il riposo e l'innalzamento degli arti colpiti possono fornire sollievo. Nella maggior parte dei pazienti con IEM, i sintomi iniziano nella prima infanzia (prima dei 5-6 anni), occasionali le famiglie mostrano una maggiore età all'esordio. Ad eccezione dell'arrossamento della pelle delle parti del corpo colpite a causa della disregolazione vasomotoria durante gli attacchi, sono stati riportati raramente 172 IEM autonomi, come nella npf, in IEM.170
IEM è una neuropatia dolorosa autosomica dominante, causata da varianti in SCN9A.
Varianti di guadagno di funzione che spostano l'attivazione di Nav1.7 in una direzione iperpolarizzante, una disattivazione lenta e aumentano le correnti di rampa causano IEM. Più di 20 diverse varianti IEM sono state scoperte in Nav1.7 e quasi tutte le varianti studiate finora provocano uno spostamento di attivazione iperpolarizzante, consentendo a Nav1.7 di aprirsi a potenziali inferiori rispetto al tipo selvaggio, in casi familiari, e bambini. Questo spostamento a sinistra dell'attivazione migliora l'eccitabilità, spiegando intuitivamente il fenotipo del dolore. Il fenotipo, tuttavia, può essere complesso e variabile, anche all'interno di famiglie che portano la stessa variante. La variante I234T, che causa il fenotipo del dolore simile a IEM, presenta un fenotipo complesso che include automutilazione e anestesia corneale congenita bilaterale.Questi risultati, che suggeriscono sia il guadagno di funzione sia la perdita di funzionalità a livello clinico livello per i pazienti portatori di questa variante, sono spiegati dall'iperpolarizzazione insolitamente grande dell'attivazione del canale mutante, che produce una depolarizzazione massiccia nel potenziale a riposo di alcuni gan della radice dorsale neuroni glion (DRG), quindi silenziandoli.Diverse varianti sono state segnalate senza test funzionali.Recentemente, una variante Nav1.8 è stata collegata a una sindrome con caratteristiche cliniche simili a IEM.205
2.10.2 NaV1.7 in PEPD La PEPD, precedentemente nota come dolore rettale familiare (OMIM 167400), è una condizione ereditaria caratterizzata da parossismi di dolore rettale, oculare o sottomandibolare con arrossamento. I pazienti con PEPD possono anche soffrire di disfunzione autonomica che porta a cattiva alimentazione e reflusso, vomito, attacchi tonici, trattenimento del respiro e bradicardia che a volte richiede l'inserimento di un pacemaker. La PEPD è causata da varianti NaV1.7 con funzione utile che si traducono principalmente in inattivazione rapida compromessa. Finora sono note 10 varianti in NaV1.7 che causano PEPD. Si ritiene che la variante induca uno spostamento depolarizzante di inattivazione rapida allo stato stazionario, ostacolando la chiusura del canale durante potenziali elettrogenesi di azione.
2.10.3 NaV1.7 nell'insensibilità associata alla canalopatia al dolore I pazienti con CIP non percepiscono dolore fisico (OMIM 243000). Si percepisce la differenza tra acuto e sordo e caldo e freddo, ma la consapevolezza del dolore è assente. I bambini piccoli con CIP possono accumulare ferite alla bocca o alle dita a causa di ripetuti morsi di sé, possono anche subire più lesioni correlate alle ustioni e possono ferire ossa e articolazioni senza provare dolore. Hanno anche una completa perdita del senso dell'olfatto (anosmia). SCN9A sono state descritte varianti di missenso omozigote e di delezione in questi pazienti, che non producono canali Nav1.7 funzionali, ed è stata collegata all'assenza di percezione del dolore.È stata anche descritta la cancellazione parziale della percezione del dolore. Il fenotipo clinico dei pazienti con ridotta sensibilità al dolore a causa delle varianti Nav1.9 ‐ differisce dal CIP. associato a Nav1.7
In questi casi, grandi spostamenti iperpolarizzanti nella dipendenza della tensione di attivazione nei canali mutati di NaV1.9 sono associati all'insensibilità al dolore. Ciò evoca un enorme grado di depolarizzazione della membrana che rende i neuroni DRG ipoeccitabili.
2.10.4 NaV1.7 in npf Le prime varianti di guadagno di funzione in NaV1.7 che modificano le proprietà del canale e l'eccitabilità dei neuroni DRG sono state descritte nel 2012 in npf idiopatica confermata da biopsia cutanea e QST ‐ inaspettatamente, mentre esiste una forte correlazione tra genotipo e fenotipo per molte mutazioni, alcuni pazienti portatori di varianti NaV1.7 mostrano un notevole grado di variabilità genotipo-fenotipo. Pertanto, una singola variante NaV1.7 può essere associata a una gamma di fenotipi clinici e lo stesso fenotipo clinico può essere associato a più varianti diverse. La variante I228M, ad esempio, può presentare dolore al viso o con un SFN distale. La maggior parte delle varianti di SFN in NaV1.7 sono associate a dolore distale, ma la variante G856D è stata collegata a un fenotipo più complesso di dolore molto grave, insieme a eritema, disautonomia, mani piccole e piedi piccoli (acromesomelia). La variante G856R associata a IEM ha recentemente dimostrato anche di essere associata a uno sviluppo alterato degli arti distali, suggerendo che alcune varianti di NaV1.7 di guadagno di funzione possono influenzare negativamente la morfogenesi degli arti durante lo sviluppo. Inoltre, alcune varianti presentano un grave autonomia sintomi, mentre altri no. Questo effetto differenziale di alcune varianti di NaV1.7, che rende i neuroni DRG ipersessibili e i neuroni del ganglio simpatico ipoeccitabili, può essere spiegato dalla presenza o assenza di Nav1.8 nel ganglio della radice dorsale rispetto ai neuroni del ganglio simpatico, rispettivamente. Oltre a fornire una base meccanicistica per il dolore e i sintomi autonomi nella SFN, la presenza di varianti di guadagno di funzione nei canali NaV può fornire approfondimenti sui meccanismi che portano alla degenerazione degli assoni nella SFN. studi in vitro hanno dimostrato che lo scambio di Na / Ca in modalità inversa (Ca2 + - importazione) può essere innescato da un piccolo ma sostenuto afflusso di ioni Na + a causa di varianti patogene dei canali del sodio presenti nei pazienti con SFN, compromettendo così l'espansione dei neuriti, suggerendo un meccanismo molecolare della degenerazione degli assoni in SFN.
Diversi fattori modulatori possono plasmare l'esperienza del dolore dei pazienti portatori di mutazioni di guadagno della funzione Nav1.7; ad esempio, un recente studio di due pazienti con IEM entrambi portatori della stessa mutazione Nav1.7 ma con profili di dolore diversi, ha dimostrato che una variante di un secondo gene, in un canale di potassio, può introdurre un grado di resilienza al dolore. Le mutazioni Nav1.7 possono interessare più tipi di cellule, tra cui alcune cellule al di fuori del sistema nervoso. Alcuni pazienti con SFN dolorosa possono sviluppare diabete anni dopo che la SFN si manifesta clinicamente. È stato ipotizzato che le varianti di Nav1.7, presenti nelle cellule beta-pancreatiche e nei neuroni DRG, possano aumentare la suscettibilità allo sviluppo del diabete attraverso lesioni ß-cellulari e produrre neuropatia dolorosa attraverso un distinto effetto sui neuroni DRG.Questa ipotesi rimane per essere testato sperimentalmente.
2.10.5 NaV1.8 in npf Il canale del sodio Nav1.8, espresso nei neuroni DRG e negli assoni dei nervi periferici, contribuisce alla maggior parte della corrente di sodio alla base del potenziale aumento dell'azione e supporta l'attivazione ripetitiva in risposta alla depolarizzazione prolungata. Varianti di funzione di guadagno in NaV1 .8 sono stati trovati in pazienti con neuropatia dolorosa, che avevano una risposta del canale migliorata alla depolarizzazione e producevano ipereccitabilità nei neuroni DRG, inclusa una soglia di corrente ridotta, una maggiore frequenza di accensione e attività spontanea. Altre varianti di NaV1.8 sono state anche collegate a npf, alcune con un fenotipo clinico che include un quadro clinico che suggerisce una disautonomia grave. Varianti in NaV1.8 sono state trovate in quasi il 5% di un gruppo di 921 pazienti consecutivi con npf
2.10.6 NaV1.9 in npf Il NaV1.9 è preferibilmente espresso nei neuroni DRG di piccolo diametro, nei neuroni gangliari trigemini e nei neuroni mioenterici intrinseci. Diversi disturbi del dolore umano sono stati collegati alle varianti NaV1.9 a guadagno di funzione dominante, incluso il dolore ad insorgenza precoce nelle estremità distali , dolore aggravato dal freddo, e npf. L'espressione di NaV1.9 nei neuroni mioenterici può spiegare i sintomi gastrointestinali riportati dai pazienti che presentano varianti di SCN11A.247 Infine, varianti di guadagno di funzione in NaV1.9 sono stati riportati in pazienti con una complessa sindrome clinica che include insensibilità al dolore. La perdita della sensibilità al dolore in questi casi deriva da una massiccia depolarizzazione dei neuroni DRG che inattiva i canali del sodio in queste cellule e ne riduce l'eccitabilità.
2.11Sovrapposizione tra disturbi del dolore Con la descrizione della npf doloroso causato dalle varianti NaV1.7, è diventato chiaro che il fenotipo delle varianti NaV1.7 si espande e che i confini tra questi fenotipi non sono sempre distinti . Clinicamente, il dolore che brucia con una distribuzione calza-guanto è una caratteristica comune nella npf ma è anche visto in IEM. Il dolore facciale e diffuso o diffuso può essere visto in npf e PEPD, e anche in IEM. Sebbene ciò suggerisca che la funzione delle piccole fibre nervose sia ugualmente compromessa, la IEM non è di solito caratterizzata da una perdita della densità delle fibre nervose epidermiche.
L'arrossamento della pelle può verificarsi sia in IEM che in PEPD e, in misura minore, in npf. Uno studio ha suggerito che l'attività dei canali Nav1.7 mutanti nelle cellule muscolari lisce e nelle fibre simpatiche che innervano i vasi cutanei può contribuire a questo fenomeno.
Fenotipi misti di IEM e npf, IEM e PEPD o npf e PEPD associati a una variante sono stati descritto. Tra le varianti SCN9A, l'R185H è stata trovata in pazienti con diagnosi di PEPD257 o SFN.229 La variante A1632E è stata trovata in un paziente con fenotipo misto di IEM e PEPD e provoca un cambiamento fisiologico misto nella funzione del canale, di attivazione iperpolarizzata e ridotta inattivazione rapida del canale, che sono tipicamente associati rispettivamente a IEM e PEPD.258 La variante eterozigote L245V che è stata trovata in una grande famiglia con IEM non ha influenzato l'attivazione del canale, ma ha portato invece a inattivazione rapida incompleta e una piccola iperpolarizzazione spostamento in inattivazione lenta allo stato stazionario, che è più caratteristico per PEPD.259 Nel complesso a livello strutturale, la maggior parte delle varianti IEM tende a trovarsi all'interno dei domini I e II della proteina, mentre le varianti PEPD si trovano comunemente nei domini III e IV. La dicotomia strutturale, sebbene non presente in tutti i casi, è parallela agli effetti biofisici dei due tipi di varianti.
2.12 Elettrofisiologia e patogenicità delle varianti dei canali del sodio dipendenti dalla tensione Sebbene sappiamo che alcune varianti dei canali del sodio NaV1.7, NaV1.8 e NaV1.9 possono causare disturbi del dolore, è importante discriminare le varianti che causano malattie dalle varianti che contribuiscono alla malattia e le varianti di significato incerto. IEM e PEPD sono dovuti a varianti rare, ad alto impatto e completamente penetranti in Nav1.7. La frequenza di varianti specifiche è ancora bassa nella popolazione npf e si potrebbe discutere se queste varianti possano essere considerate fattori di rischio o varianti che contribuiscono alla malattia, ma non causano la malattia. L'utilità clinica dei programmi di predizione della mutazione in silico è nella migliore delle ipotesi moderata, poiché questi algoritmi non prevedono sempre con precisione i cambiamenti nella funzione del canale. È stato raggiunto il consenso sul fatto che le varianti geniche di SCN9A, SCN10A e SCN11A appena descritte dovrebbero essere valutate contesto di fenotipo, storia familiare, analisi in-silico e profilazione funzionale del canale variante e sollecitare che le varianti geniche siano interpretate con cautela all'interno della pratica clinica in assenza di segregazione con sintomi in una firma funzionale paragonabile e / o patogena di grandi dimensioni che mostra chiari cambiamenti pro-eccitatori nella fisiologia del canale.
2.13 Gestione Gli obiettivi primari della gestione del dolore neuropatico nella npf sono individuare le cause sottostanti (potenzialmente curabili), eliminare i fattori di rischio e gestire il dolore. I pazienti con npf in genere soffrono di un forte dolore neuropatico che può essere difficile da trattare. Allo stato attuale, le strategie terapeutiche sono in gran parte sintomatiche. Tre principali categorie di farmaci sono più comunemente utilizzate per il trattamento del dolore neuropatico: antidepressivi, antiepilettici e oppioidi.Usando la classificazione delle raccomandazioni Valutazione, sviluppo e valutazione (GRADO), sono state formulate raccomandazioni per la farmacoterapia del dolore neuropatico in base ai risultati di una revisione sistematica e meta-analisi. Vi è una forte raccomandazione per l'uso e la proposta come trattamento di prima linea per antidepressivi triciclici, inibitori del reuptake della serotonina-noradrenalina, pregabalin e gabapentin; una debole raccomandazione per l'uso e la proposta come seconda linea per cerotti alla lidocaina, cerotti ad alta concentrazione di capsaicina e tramadolo; e una debole raccomandazione per l'uso e la proposta come terza linea per oppioidi forti e tossina botulinica A. Gli agenti topici e la tossina botulinica A sono stati raccomandati solo per il dolore neuropatico periferico. Un considerevole sottogruppo di pazienti con npf ha 65 anni o più, e le comorbidità e la polifarmacia rendono il trattamento del dolore neuropatico più impegnativo. Allo stato attuale, il trattamento del dolore neuropatico è spesso deludente, portando complessivamente ad un sollievo dal dolore di circa il 50% in solo la metà dei pazienti e il farmaco deve spesso essere sospeso a causa di effetti collaterali imprevedibili. Le recenti scoperte genetiche e funzionali nella npf possono spianare la strada allo sviluppo di nuovi analgesici attraverso il targeting farmacogenomico di farmaci esistenti e lo sviluppo di una nuova generazione di specifici bloccanti dei canali del sodio.
Poiché il dolore è un sintomo complesso, in cui non solo fattori fisici ma anche aspetti psicologici, neurofisiologici, socioeconomici e culturali possono influenzare l'esperienza e la continuazione del dolore, è necessario un approccio multidisciplinare in linea con il modello biopsicosociale nell'ottimizzazione del trattamento per l'individuo paziente.Le modalità di terapia fisica e le tecniche di riabilitazione sono opzioni importanti. Inoltre, l'esercizio supervisionato in pazienti con sindrome metabolica ha mostrato un aumento della capacità rigenerativa cutanea, suggerendo potenziali benefici della funzione del nervo periferico.
3 CONCLUSIONI L'universo delle cause della npf si sta espandendo. Le varianti del gene del canale del sodio associate alla npf sono state collegate a uno spettro di presentazioni cliniche, tra cui diverse distribuzioni del dolore insieme alla presenza o assenza di sintomi autonomici. L'osservazione di fenotipi misti o sovrapposti suggerisce che molteplici disturbi del dolore, attualmente considerati clinicamente distinti, possono far parte di un continuum o spettro fisiologico. Il numero di test diagnostici per npf è in aumento, sebbene la rilevanza clinica di molti non sia ancora stabilita. Con la scoperta delle varianti dei canali del sodio sottostanti alla npf, la comprensione della fisiopatologia del disturbo è aumentata. Varianti nei geni del canale del sodio sono state riscontrate in una percentuale relativamente piccola di pazienti con npf e, sebbene il loro numero possa aumentare, è probabile che emergano altre eziologie genetiche. I recenti progressi probabilmente informeranno lo sviluppo di nuovi trattamenti e forniranno un approccio di medicina di precisione basata sul meccanismo al dolore neuropatico.