Malattia di Fabry

Fonti articolo:

http://medmedicine.it

www.osservatoriomalattierare.it

La malattia di Anderson–Fabry è causata da accumulo lisosomiale ed è dovuta alla carenza dell’enzima alfa-galattosidasi A. Questo porta all’accumulo di glicosfingolipidi, in particolare globotriaosilceramide (Gb3), nei tessuti viscerali e nell’endotelio vascolare di tutto l’organismo, con danni a livello renale, cardiaco e del sistema nervoso centrale tali da compromettere qualità e aspettativa di vita. I sintomi sono dolori anche molti forti agli arti, febbre, stanchezza e intolleranza agli sforzi, al caldo e al freddo eccessivi, talvolta anche disturbi dell’udito e della vista, sintomi non specifici che rendono piuttosto difficile la diagnosi, che può arrivare in età adulta. La trasmissione della malattia è ereditaria e legata al cromosoma X. Il codice di esenzione della malattia di Fabry è RCG080 (afferisce al gruppo "Difetti da accumulo di lipidi").Descritta per la prima volta nel 1989 da Anderson e Fabry.La malattia si manifesta nei maschi, ma spesso anche nelle donne eterozigoti.

Malattia di Fabry-Epidemiologia

• 1 caso su 40.000 maschi

• morte a 45 anni per gli uomini, 55 per le donne (in assenza di terapia sostitutiva) per complicanze renali e cardiache

Malattia di Fabry-Fisiopatologia

Essendo l’enzima localizzato sul cromosoma X la malattia si manifesta, nella maggioranza dei casi, nel sesso maschile. In rari casi coinvolge in diversa misura e con caratteristiche diverse, il sesso femminile (in eterozigosi).

Il deficit enzimatico conduce al progressivo accumulo di glicosfingolipidi in particolare del globotriaosil-ceramide(Gb3) all’interno delle cellule di vari tessuti (cellule miocardiche, endoteliociti, cellule neuronali).

Alterazioni a carico del sistema nervoso

• sistema nervoso centrale: encefalopatia di Fabry

coinvolgimento di meningi, cellule neuronali, vasi sanguigni e alterazione della barriera emato-encefalica (BEE) con aumento delle proteine liquorali.

Possono essere presenti ectasie del circolo del Willis, trombi, infarti lacunari soprattutto a carico della sostanza bianca, dei nuclei della base e del tronco encefalico.

• sistema nervoso periferico: alterazione dei vasa nervorum, distruzione delle fibre nervose prevalentemente amieliniche e ipomieliniche (“piccole fibre”), apoptosi delle cellule neuronali dei gangli-> neuropatia dolorosa

Alterazioni a carico di cuore e vasi

Ispessimento delle pareti cardiache (in particolare del ventricolo sinistro e del setto interventricolare): il GB3 attiva i geni dell’ipertrofia + accumulo di glicosfingolipidi all’interno di vacuoli-> ipertrofia cardiaca

• Anomalie della conduzione cardiaca-> aritmie

• ispessimento ed alterazioni dell’endocardio-> valvulopatie (soprattutto mitraliche ed aortiche)

• malattia coronarica, coinvolgimento dei vasi intramiocardici, aumento del consumo di O2-> ischemia miocardica

Alterazioni renali

• Infarcimento dei podociti da parte dei glicosfingolipidi-> alterazione della permeabilità glomerulare-> Ipertensione arteriosa, micro proteinuria, proteinuria, sindrome nefrosica, insufficienza renale

Malattia di Fabry-Clinica

Sistema nervoso

• crisi di Fabry-> dolore acuto, urente a partenza dalle estremità con irradiazione in senso prossimale. Possono durare anche giorni.

• Acroparestesie-> le variazioni di temperatura (caldo, frerddo) possono esacerbarle.

• Intolleranza al caldo e al freddo

• Astenia

• Intolleranza all’esercizio fisico

• Acufeni, ipoacusia

• Disartria

• Atassia

Vascolarizzazione del sistema nervoso

• Ictus precoce, attacchi ischemici transitori (TIA)

• Emiparesi

• Vertigini

Apparato digerente

• Dolore post-prandiale

• nausea e diarrea

• crampi addominali

Cute e Annessi

• Angiocheratomi: lesioni benigne dei vasi sub epidermici responsabili della colorazione rosso violacea acarico della cute. Tendono a schiari re con la pressione, Sono localizzate a livello della zona periombelicale, natiche, scroto ginocchia.

• ipo/anidrosi -> dovuta a disfunzione del sistema nervoso autonomo e dall’accumulo all’interno delle ghiandole sudoripare del metabolita

Manifestazioni Oculari

• Cornea verticillata (NB: presente anche nei pazienti che fanno uso di amiodarone, indometacina, clorochina. Non compromette la visione.)

• Lesioni dei vasi congiuntivali e retinici

• opacità lenticolari

Cuore e vasi

• Ipertrofia ventricolare sinistra

• Aritmie

• Coronaropatie e Infarto miocardico

• Angina Pectoris

• Valvulopatie (soprattutto insufficienza mitralica)

• Dispnea

Manifestazioni Renali

• Insufficienza renale con aumento dei valori di creatininemia

• Proteinuria

• Alterazioni del riassorbimento, della secrezione e dell’escrezione tubulare

• Iperazotemia

• Urine isostenuriche

Sindrome di Fabry-Diagnosi

1. Anamnesi ed esame obiettivo: ricerca di segni e sintomi clinici (vedi clinica).

2. Dimostrazione dell’assenza o carenza dell’enzima alfa-galattosidasi A

3. Analisi del DNA con conferma della mutazione genetica responsabile della malattia (soprattutto nei pazienti di sesso femminile dove i livelli dell’enzima possono essere normali o lievemente diminuiti)

4. RM del SNC: documenta l’encefalopatia di Fabry – Segno del pulvinar-> iperintensità del pulvinar con sequenze T1 – Infarti lacunari

5. Angio-RM-> per lo studio dei vasi intracranici (Anomalie e tortuosità)

6. Esame del liquor con calcolo dell’indice di Link per escludere la Sclerosi Multipla

7. Elettroneuromiografia e biopsia cutanea-> per lo studio della polineuropatia e la malattia delle piccole fibre a livello intraepidermico

8. Ecocolordoppler dei vasi epiaortici – Ispessimento dell’intima e della media – Lesioni aterosclerotiche precoci soprattutto a livello del circolo vertebrale

9. ECG

10. ecocardiografia

• ispessimento parietale con aspetto “a binario” dell’endocardio ventricolare

• disfunzione diastolica

• ipertrofia ventricolare sinistra

• alterazioni valvolari

11. cardio-RM

• studio morfologico

• disfunzione microvascolare

12. Visita oculistica

Sindrome di Fabry – Diagnosi Differenziale

• Sclerosi multipla

• Artrite reumatoide

• Sindrome di Raynaud

• Tutte le cause di Ictus giovanile

• Cardiomiopatie ipertrofiche

• Altre malattie metaboliche da accumulo lisosomiale (es: malattia di Gaucher)

• Patologie emorragiche (carenza dei fattori della coagulazione, piastrinopenia)

Sindrome di Fabry – Terapia

Sostitutiva con agalsidasi (alfa e beta).

Nota: è importante riconoscere la malattia tempestivamente al fine di intraprendere la terapia sostitutiva prima che i danni siano irreversibili.